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雜志名稱：Nat Commun
影響因子：14.7
文章題目：UPP1 promotes lung adenocarcinoma progression through the induction of an immunosuppressive microenvironment
第一作者：李銀
通訊作者： 盧春來，葛迪，李國平
單位：復旦大學附屬中山醫(yī)院胸外科
本實驗所用產(chǎn)品：AAH-CYT-5（同時檢測人類樣本中80種細胞因子，檢測靶標詳情請點擊下圖跳轉(zhuǎn)鏈接）
本實驗樣本：腫瘤細胞裂解液
研究背景 肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）是最常見的組織學亞型。盡管在LUAD的治療方法上取得了顯著進展，特別是免疫療法的引入，但許多患者的預后仍然不理想。腫瘤微環(huán)境（TME）的復雜性、治療耐藥性以及患者反應的差異進一步加劇了治療的復雜性。因此，深入了解LUAD的分子機制并開發(fā)個性化治療策略至關(guān)重要。 UPP1（尿苷磷酸化酶1）在尿苷代謝中起重要作用，維持體內(nèi)平衡并幫助嘧啶的補救途徑。最近的研究表明，UPP1在LUAD中通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞對糖酵解抑制劑的敏感性，驅(qū)動糖酵解途徑并促進腫瘤生長。此外，抑制UPP1可以增強抗腫瘤T細胞的浸潤，表明UPP1在腫瘤免疫微環(huán)境中可能具有重要作用。 研究摘要 本研究通過整合單細胞RNA測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)和大規(guī)模基因表達數(shù)據(jù)，分析了來自117名LUAD患者的377,574個細胞，發(fā)現(xiàn)了一組與預后相關(guān)的UPP1高表達腫瘤細胞。這些細胞主要位于腫瘤的侵襲前沿，并與TME中的免疫抑制成分密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，UPP1的上調(diào)導致多種免疫抑制細胞因子的釋放增加，特別是TGF-β1，并通過PI3K/AKT/mTOR途徑提高PD-L1的表達，從而抑制CD8+ T細胞的活性。進一步的實驗表明，UPP1高表達的腫瘤對Bosutinib和Dasatinib表現(xiàn)出更高的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了UPP1在LUAD中的免疫抑制作用，并為個性化治療策略的開發(fā)提供了新的見解。 研究結(jié)論1 UPP1高表達腫瘤細胞與免疫抑制微環(huán)境相關(guān) 通過單細胞RNA測序分析，研究發(fā)現(xiàn)UPP1高表達的腫瘤細胞與FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）、MMP11+癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAFs）、LAG3+ PDCD1+ CD8+耗竭T細胞和M2樣SPP1+巨噬細胞顯著相關(guān)。這些細胞群體在TME中具有免疫抑制作用，表明UPP1高表達腫瘤細胞在塑造免疫抑制微環(huán)境中起關(guān)鍵作用。 研究結(jié)論2 UPP1通過TGF-β1依賴的機制驅(qū)動免疫抑制 利用RayBio抗體芯片AAH-CYT-5對UPP1高表達腫瘤細胞中80種細胞因子的變化，發(fā)現(xiàn)TGF-β1、GM-CSF、IL-1β、IL-6、IGFBP-3、CXCL5、CCL20和VEGF等細胞因子的顯著上調(diào)，特別是TGF-β1的顯著增加。 UPP1的上調(diào)導致TGF-β1的顯著增加，TGF-β1是TME中主要的免疫抑制因子之一。通過共培養(yǎng)實驗，研究發(fā)現(xiàn)UPP1高表達的腫瘤細胞能夠促進CD4+ T細胞向Tregs分化，并誘導CD8+ T細胞進入耗竭狀態(tài)。此外，UPP1還通過TGF-β1促進巨噬細胞向M2表型轉(zhuǎn)化，并增強成纖維細胞的促腫瘤特性。 研究結(jié)論3 UPP1通過PI3K/AKT/mTOR途徑調(diào)控PD-L1表達 研究發(fā)現(xiàn)，UPP1通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，上調(diào)PD-L1的表達。PD-L1的高表達抑制了CD8+ T細胞的殺傷能力，而抑制UPP1可以逆轉(zhuǎn)這一效應。進一步的動物實驗表明，抑制UPP1可以增強CD8+ T細胞的細胞毒性，并提高抗PD-L1免疫療法的敏感性。 研究結(jié)論4 UPP1高表達腫瘤對Bosutinib和Dasatinib更敏感 通過生物信息學篩選和實驗驗證，研究發(fā)現(xiàn)UPP1高表達的腫瘤對Bosutinib和Dasatinib表現(xiàn)出更高的敏感性。這些藥物通過抑制Src家族激酶，干擾UPP1介導的PI3K/AKT/mTOR信號通路，從而抑制腫瘤生長。 研究結(jié)論 UPP1在LUAD中通過誘導免疫抑制微環(huán)境促進腫瘤進展。研究發(fā)現(xiàn)，UPP1通過TGF-β1和PI3K/AKT/mTOR途徑調(diào)控PD-L1的表達，抑制CD8+ T細胞的活性。此外，UPP1高表達的腫瘤對Bosutinib和Dasatinib表現(xiàn)出更高的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)為LUAD的個性化治療提供了新的策略，并揭示了UPP1在腫瘤免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵作用。
